• Index des médicaments

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Relations structure-activité: quelques notions utiles (ou ...

1 2009-2010 RSA 1 FARM 2219 : Pharmacologie spéciale 1. antagonistes du Ca++ 2. dérivés nitrés 3. ?-adrénergiques 4. sartans 5. statines 6. ézétimibe 7. spironolactone 8. opiacés et codéine 9. tricycliques 10. neuroleptiques 11. sumatriptan RSA vues dans d'autres parties du cours: AINS (et coxibs) -antihistaminiques (H1 et H2)  -antibiotiques -antiviraux -inhibiteurs de la pompe à proton -agents procinétiques-antiémétiques (sétrons) -antagonistes muscariniques (respiratoire) - morphiniques -hypnosédatifs-antidépresseurs -agents anti-parkinsoniens-neuroleptiques - anesthésiques locaux -stéroïdes (cort. et sex.) -diphosphonates-insulines -glitazones… Relations structure-activité: quelques notions utiles (ou éclairantes) * * avec l'aide (éclairée) des professeurs Poupaert, Depovereet Sonveaux 1 février 2010 20 mai 2010 2009-2010 RSA 2 Antagonistescalciques O N O O O Cl O NH 3 + S O N O O N+ O- O O Dia 6 de Mr Feron-corrigée ce 24-01-10 pour la nimodipine
2 2009-2010 RSA 3 O N O O O Cl O NH 3 + Antagonistes calciques; pourquoi des t 1/2 différents ? meilleurestabilité maisaugmentation de la lipophilie meilleurerésistance à l'hydrolysemais aumentationde la lipophilie addition d'unecharge pour compenserl'augmentation de lipophilie nifédipine amlodipine hydrolyse cyclisation après oxyd. du CH 3 en pos. 2 (lactone) 2 3 O N O O N+ O- O O 2009-2010 RSA 4 O N O O O N+ O O- O O N O O O Cl O NH 3 + Antagonistescalciques: charge (àpH 7) et lipophilie (en relation avecvla t 1/2 et la pénétrationdansle SNC) nimodipine amlodipine nifedipine pKa log D pH7 log P t 1/2 2.77 3.85 3.85 2h 8.97 2.21 4.16 45h 2.69 2.97 2.96 3 h nifédipine amlodipine nimodipine !! Dia6 de MrFeroncorrigéece24-01-10 O N O O N+ O- O O
3 2009-2010 RSA 5 Dérivés nitrés: pourquoi des rapides et des lents ? rapide lent !! erreurdansla dia9 (F.) -Fig 14.1 (Shorderet) -c'est-ONO 2 x autocatalyse! O H O O N+ O O H O H O O H H 2009-2010 RSA 6 ?-mimétiques -?-bloquants: importance du catéchol HO OH H N HO adrénaline catéchol aussi pour la dopamine ! oxydation en o -quinone O R O aussi pour le paracétmol! sequestrationdu CoASHet du glutathion O SH R accepteur de Michaël … C'est pourquoi les ?-mimétiques et ?-bloquants développés comme médicamentséviteront cette structure, mais essayeront d'en garder les éléments importants… HO R HO H-donneur/accepteur H-donneur/accepteur dégradation rapide par la COMT O R HO 3
4 2009-2010 RSA 7 Metabolismehépatiquedu paracétamolet toxicité... HN COCH 3 OH HN COCH 3 OH SG N COCH 3 O O O < 5 g > 5-10 g HN COCH 3 O ac. glucuron. ou sulf. + GSH urine cyt. P 450 accepteurde Michaël N-acétyl-cystéine… R a p p e l 2009-2010 RSA 8 ?-mimétiques -?-bloquants: inhiber la dégradation… HO OH H N HO adrénaline HO OH NH 2 HO noradrénaline déalkylation HO OH NH HO déalkylation moinsaisée isoprotérénol •un groupe isopropyle sera souvent utilisépour améliorer la stabilité (et renforcer l'activité?) •un t -butyerendra la molécule nondégradable           par déalkylation (absence de CH en ?du N
5 2009-2010 RSA 9 OH H N O pindolol HN OH H N O cartéolol HN O OH H N O O HN O acebutolol ASI élevée ?-bloquants et activitésympathicomimétique intrinsèque OH H N O HO OH H N HO adrénaline propranolol OH H N O O betaxolol ASI faible ou nulle interactions hydrophobes cycle virtuel non hydroxylable 2009-2010 RSA 10 ?-bloquants et lipophiliea HO OH H N HO L-adrénaline log P = -0.63 log D = -2.75 a les valeursde log D sontcellesàpH 7 log P = -0.09 log D = -2.02 SNC faible O H 2 N H N OH HO labétalol log P = + 2.31 log D = + 0.33 SNC forte * * log P = + 3.09 log D = + 1.00 SNC forte OH H N O propranolol O NH 2 O OH H N aténolol
6 2009-2010 RSA 11 ?-bloquants: une petite erreur… !! fautedansla dia3 (F.) -Fig 3 (Shorderet) légendesinversées… Corrigépar Mr Feronce 24-01-10 2009-2010 RSA 12 ?-mimétiques ?1 et ?2 HO OH NH HO HO HO H N OH dobutamine isoprotérénol OH H N HO OH terbutaline renforce l'activité? 5 -OH confèreunesélectivité?2 (salbutamol= exception [voirdiasuivante]) 5
7 2009-2010 RSA 13 ? 2 -mimétiques: construire des molécules (suffisamment) spécifiques et stables salbutamol plus grande stabilité ( t -butyle) résistance àla COMT et àla formation d'o-quinone OH H N HO OH terbutaline plus grande stabilité ( t -butyle) sélectivité?2 sélectivitépour récept. trachéal par introd. d'un CH 2 H N HO HO OH 2009-2010 RSA 14 ? 2 -mimétiques: augmenter la durée d'action O H H N N H O H O O formotérol log P = + 1.15 log D = -0.31 salmétérol OH H N OH HO O OH H N HO OH terbutaline log P = + 0.477 log D = -1.67 formoterol log P = + 3.07 log D=  + 0.87 Nous verrons cela en avril …
8 2009-2010 RSA 15 Sartans: toute une famille autour d'un tétrazole… Les premiers sartans sontdes dianions attention, erreur systématique àla dia 7 (F.) pour la struct. du tétrazole Maisun de ceux-cia étéviteremplacépar un  tétrazole* (et l'autre, parfois, par uneautrepermettant des pontsH ) * bioisostèredu COOH maisdiminution de la charge et pas de possibilitéde glucuronoconjugaison OH Cl N N N N N HN losartan (vraiestructure) pKa ? 4.2 corrigée ce 24-01-10 par Mr Feron 2009-2010 RSA 16 OH Cl N N N N N HN Sartans losartan OH O N O N N N HN valsartan O N N N N HN N irbésartan N N O OH HN NN N O candésartan* * commerc. sous formede prodrogue (cilexétilsubstituantle COOH)
9 2009-2010 RSA 17